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缩氨基硫脲类温中宁心化合物商讨,新加坡药物

发布时间:2020-02-08 06:43编辑:饮食养生浏览(180)

    摘要: 拓扑异构酶II(TopoII)抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。目前临床上使用的TopoII抑制剂存在着毒副作用大、易产生耐药性的缺点,而新型TopoII抑制剂的研发因化合物结构类型的局限进展缓慢。极端环境中的微生物因其独特的结构和生理机能,能够产生多种极端酶和生物活性物质,成为近年来受到广泛关注的抗肿瘤药物的重要资源。中......

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    专题推荐:临床快报药市动态违法广告医保动态药品价格流感疫情保健常识妇科课堂医改动态拓扑异构酶II(TopoII)抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。目前临床上使用的TopoII抑制剂存在着毒副作用大、易产生耐药性的缺点,而新型TopoII抑制剂的研发因化合物结构类型的局限进展缓慢。极端环境中的微生物因其独特的结构和生理机能,能够产生多种极端酶和生物活性物质,成为近年来受到广泛关注的抗肿瘤药物的重要资源。中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组和中国海洋大学顾谦群课题组对从火山口沉积物来源的桔青霉PenicilliumcitrinumHGY1-5中分离得到的一系列桔霉素衍生物进行抗肿瘤活性筛选,发现全新结构的桔霉素三聚体TricitrinolB具有显著的体外抗肿瘤活性和抗多药耐药活性。进一步机理研究揭示,TricitrinolB能够嵌入DNA,影响TopoII介导的DNA链的切割/连接过程,特别是对后链的切割/连接的抑制作用尤为显著。TricitrinolB对TopoII的上述作用,造成细胞内大量DNA双链断裂,进而导致肿瘤细胞周期阻滞于G2/M期,并诱导肿瘤细胞凋亡。该研究工作证明,TricitrinolB是一个结构全新的嵌入型TopoII毒剂,为该类抑制剂的研发提供了新型的结构骨架,对抗肿瘤新药的研发具有重要意义。该项目得到了国家重大新药创制专项课题、国家自然科学基金项目和上海市自然科学基金的支持。研究成果于8月25日发表在JournalofMedicinalChemistry杂志上(2011,54:5796-5810)。医学百科App—医学基础知识学习工具

    缩氨基硫脲类抗肿瘤化合物研究 缩氨基硫脲类化合物因其具有广泛的生物活性,如抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性而引起医药工作者的重视。中科院上海药物研究所柳红研究员课题组与蒙凌华研究员合作,设计并合成了一系列结构新颖的稠环类氨基硫脲衍生物,并对该系列化合物的抗肿瘤活性和作用机制进行了深入研究。多个化合物能够显著抑制HL-60、SGC-7901、Hela和HT-29人肿瘤细胞的增殖,其中化合物TSC24活性最强。TSC24对22种不同细胞株增殖抑制的IC50值处于2 nM到830 nM之间,其中对Rh30细胞增殖抑制的IC50值为2 nM。此外,TSC24对人癌裸小鼠移植瘤的生长也表现出显著的抑制活性。据报道,缩氨基硫脲类化合物具有铁螯合作用,从而阻断含铁的核苷酸还原酶,使DNA合成受阻。研究表明化合物TSC24具有明显的铁螯合作用,但增加铁离子仅能部分抵消TSC24的药效,因此推测其还具有其他抗肿瘤机理。通过COMPARE分析提示DNA拓扑异构酶II可能是缩氨基硫脲类化合物作用靶点。进一步的研究发现TSC24是一个Topo II催化抑制剂,并能够抑制Topo II毒剂VP16诱导的DNA双螺旋断裂。 TSA24通过与 ATP竞争性地结合与人Tope II ATP酶域结合,抑制TopoII催化的ATP水解,从而阻断Topo II催化循环。此项研究结果对开发新一代硫脲类抗肿瘤化合物和Topo II抑制剂有一定借鉴和指导意义。该研究项目得到了国家自然科学基金委及863项目的资助。相关成果发表于最新一期的美国《药物化学杂志》。更多阅读:《药物化学杂志》发表论文摘要

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